Aplicações de trituração de fluxo de ar e microjato | Estudo comparativo sobre a preparação de misturas de microcristais de moagem de cima para baixo em métodos secos e úmidos

I. Apresentação

Este artigo pertence ao tópico de aplicações de trituradores de fluxo de ar e homogeneizadores de microrreio, com um texto completo de 15.600 palavras e uma leitura de cerca de 60 minutos.

Resumo

O método de trituração de cima para baixo, devido à sua escalabilidade e maior facilidade de comercialização em comparação com o método de baixo para cima, é amplamente utilizado na micropulverização de matérias-primas farmacêuticas (API) na indústria farmacêutica. Este estudo comparaTrituração de fluxo de ar (trituração seca) e tecnologia de microjato (trituração úmida)Aplicação na trituração de pipecina e naphthena. A metodologia de Design Experimental (DoE) estabeleceu um esquema experimental e identificou os parâmetros-chave que afetam o tamanho médio de partículas da API. O objetivo da pesquisa foi preparar uma mistura com a mesma API, combinação de substâncias, concentração e tamanho de partículas por meio de duas técnicas e estudar a estabilidade do tamanho de partículas, a forma sólida e a morfologia da mistura resultante. Ambas as técnicas prepararam com sucesso uma mistura de partículas na faixa de 1 a 10 μm e em formas sólidas estáveis ​​para API. Este estudo estabeleceu os parâmetros-chave para esmagar partículas para o tamanho de partícula alvo, bem como as opções para a produção de microcristais, destacando as diferenças entre os dois métodos.

Palavras-chave:

Ingredientes farmacêuticos ativos, trituração de fluxo de ar, tecnologia de microrreio, mistura de microcristais, estabilidade, design experimental

II. Quadro geral

O quadro geral deste artigo é o seguinte:

III. Introdução

Este estudo tem como objetivo comparar sistematicamenteMétodos secos (trituração de fluxo de ar) e úmidos (microrreio)Eficiência combinada de duas técnicas de cima para baixo na preparação de suspensões de partículas de medicamentos difíceis de solvência (pipecina e naproxona).

Através da adoção de métodos de Design Experimental (DoE), o estudo explorará em profundidade os efeitos de diferentes mecanismos de esmagamento (métodos secos com colisão e força de corte, efeitos de buraco superposto em métodos úmidos) sobre propriedades de massa críticas das partículas API, incluindo: 1) precisão e estabilidade de controle da distribuição de tamanho de partícula (PSD); Risco de conversão policristalina e estabilidade da forma de estado sólido; Alterações nas características morfológicas das partículas; Diferenças de estabilidade física no armazenamento a longo prazo. Os resultados da pesquisa fornecerão dados críticos para a seleção científica de tecnologias de granulação na indústria farmacêutica com base nas propriedades alvo do produto, como a redispersibilidade de suspensões injetáveis e a solubilidade de preparações orais, ao mesmo tempo que estabelecerão caminhos de desenvolvimento de processos padronizados para a granulação de medicamentos difíceis de solver.

IV. Processo Básico

Produção de suspensão de microcristal usando a tecnologia de trituração de fluxo de ar

Equipamento de esmagamento

Equipamento: Utilize um triturador de fluxo de ar a disco com nitrogênio (N₂) como gás de moagem.

Parâmetros de esmagamento

A velocidade de alimentação do material API é controlada através de um alimentador de precisão (MFR, 0,5-20 g/min) e a pressão de moagem é controlada através da regulação do fluxo de gás (GFR, 2,2-9,2 m³/h). As partículas são aceleradas através do bico, quebradas por colisão dentro da cavidade de moagem e, finalmente, recolhidas pelo filtro saco.

Método de preparação

Método: O pó seco de API obtido pela trituração de fluxo de ar é adicionado gradualmente a uma solução aquosa contendo estabilizantes (10 mg/ml de Poloxamer 407 e 20 mg/ml de Tween 20).

Processo de dispersão: A umidificação e a dispersão preliminares são realizadas com agitação magnética (1.000 rpm, 1 hora) e, em seguida, uma forte dispersão é realizada com uma homogênea de dispersão de alto corte (3.000 rpm, 2 minutos) para quebrar os aglomerados possíveis, resultando em uma suspensão uniforme com uma concentração de API de 200 mg / ml.

Armazenamento de amostras

A suspensão preparada é distribuída em frascos de vidro e selada para estudos de estabilidade posteriores.

Produção de misturas de microcristais com tecnologia de microrreio

pré-tratamento

Primeiro, o pó de API de matéria-prima (paracetamol ou naproxen) é disperso em uma solução aquosa contendo estabilizantes (10 mg/ml Poloxamer 407 e 20 mg/ml Tween 20) com uma concentração de API de 200 mg/ml.

O processo de dispersão é consistente com a fase de administração do método de trituração de fluxo de ar: agitação magnética (1000 rpm, 1h) e dispersão de corte elevado (3000 rpm, 2min) para garantir que a suspensão inicial seja uniforme sem grandes aglomerados.

Equipamento de homogeneização de microrreio

equipamento: homogeneizador de microrreio de alta

Parâmetros homogêneos

Pressão homogênea: pressão máxima de 30.000 psi (cerca de 2000 bar)

Câmara interativa: Câmara Z com diâmetro mínimo de canal de 87 μm

Controle de temperatura: O material é resfriado com banho de água / gelo e a temperatura de entrada (10-20 ° C) e a temperatura de saída (5-15 ° C) são rigorosamente controladas para eliminar o efeito do calor elevado gerado pela pressão na estabilidade da API

Armazenamento de amostras

A suspensão preparada é distribuída em frascos de vidro e selada para estudos de estabilidade posteriores.

Caracterização das partículas

V. Resultados e discussões

Fluxo de ar esmagado

Controle bem sucedido do tamanho de partículasO método DoE reduziu com sucesso o tamanho de partículas de pipecina e naproxen para a faixa alvo (1-10 μm).

Alcance dos parâmetros experimentaisA taxa de alimentação de material (MFR) é de 0,5 a 20 g/min e o fluxo de gás (GFR) é de 2,2 a 9,2 m³/h.

Parâmetros principais do processoA análise estatística mostrou que GFR (correlação negativa) e MFR (correlação positiva) têm um impacto linear significativo no tamanho médio de partícula (dv50), e a interação entre ambos é extremamente importante. O impacto do tipo de API em si não é estatisticamente significativo.

Relação entre energia e tamanho de partículasEm uma combinação de baixo MFR (0,5 g/min) e alto GFR (9,2 m³/h) (ou seja, alta entrada de energia proporcional), as partículas mais finas foram obtidas (por exemplo, experimentos 1, 6, 18). Por outro lado, o alto MFR e o baixo GFR (energia de baixa proporção) levaram a uma moagem inadequada (por exemplo, experimentos 3, 11, 14).

Forma e estado sólidoSEM mostra que a morfologia das partículas se torna irregular após a moagem, mas DSC e XRPD confirmam que não houve deformação ou transformação policristalina, mesmo com entrada de alta energia, mantendo com sucesso o cristal estável da API.

Tecnologia de microrreio

Redução eficiente do tamanho de partículasA pressão máxima fixa (30.000 psi) permite reduzir o tamanho de partículas de suspensão de ambas as APIs para a faixa alvo (1-10 μm) em apenas 5 ciclos (RN = 5).

Processo simples mas limitado: Em comparação com a necessidade de otimizar vários parâmetros para esmagar o fluxo de ar, a tecnologia de microrreio controla o tamanho de partículas principalmente através da regulação do RN, o processo é mais simples. No entanto, ele tem requisitos rigorosos para o tamanho dos grãos de alimentação, o que faz com que a matéria-prima de pipetina tenha que passar primeiro pelo pré-tratamento de esmagamento de fluxo de ar.

Estabilidade em estado sólidoAssim como a trituração de fluxo de ar, a tecnologia de microrreio não desencadeou a transformação policristalina da API.

Estudo de estabilidade

Descoberta principal: diferenças significativas de estabilidade

O estudo descobriu que a tecnologia de produção é um fator-chave que afeta a estabilidade física da suspensão.

A suspensão de trituração de fluxo de ar (JM) mostrou uma excelente estabilidade física em todas as condições de teste, com mudanças estatisticamente significativas no tamanho de partículas (dv10, dv50, dv90) e no intervalo (Span) ao longo do tempo.

A suspensão de microrrefusão (MZ), especialmente a suspensão estável de naproxen (MZ-N-PT) com Poloxamer 407/Tween 20, mostrou um aumento significativo do tamanho de partículas (valor de p < 0,05) a todas as temperaturas (5°C, 25°C, 40°C).

Principais resultados e observações:

Problemas com a suspensão de microrreflexo:

Suspensão MZ-N-PT: a 25 ° C e 40 ° C, dv10, dv50, dv90 aumentam significativamente; A 5 ° C, o dv50 e o dv90 também aumentaram significativamente.

Suspensão MZ-I-PT (pipetina): a dv10 aumenta significativamente a 25 ° C e 40 ° C, e o Span (largura de distribuição) se alarga significativamente a todas as temperaturas, indicando que a distribuição de tamanho de partícula não se torna mais uniforme.Esquema de melhoria da estabilidade: após a substituição do estabilizador da suspensão de microrreio de Naperson por PVP K30 (ou seja, suspensão MZ-N-PV), o aumento do tamanho das partículas desaparece, indicando que a escolha do estabilizador é crucial para a tecnologia de microrreio.

Estabilidade de cristal: Todas as suspensões não sofreram transformação de policristal durante o período de armazenamento de 28 dias, e o XRPD confirmou que a API sempre manteve seu cristal estável.

Análise do mecanismo de instabilidade:

O estudo examinou as causas subjacentes da inestabilidade da suspensão de microrreflexo, sugerindo vários mecanismos possíveis:

• Maturação de Ostwald: uma entrada de energia maior com microrreis pode produzir partículas submicrônicas (como dv10 < 1 μm em MZ-I-PT). Essas partículas pequenas são mais solúveis e se dissolvem e re-depositam na superfície das partículas grandes, resultando em um aumento no tamanho médio das partículas. Os acessórios podem acidentalmente aumentar a solubilidade da API, agravando o processo.

• Defeitos de superfície e energia: a alta entrada de energia do microjato pode fazer com que as partículas produzam mais defeitos de superfície ou áreas desordenadas, que são mais energéticas e mais solúveis, fornecendo uma força motriz para a maturação.

• Desabsorção do estabilizador: a força de corte de alta pressão pode impedir a adsorção eficaz do estabilizador (Poloxamer 407/Tween 20) na superfície da partícula ou levar à sua desabsorção, reduzindo assim o efeito de estabilização eletrostática ou espacial, tornando as partículas mais fáceis de agrupar e crescer.

• Apoio de evidências de SEM: a imagem de SEM de suspensão instável (MZ-N-PT) observa o crescimento de partículas e irregularidades morfológicas (como agromeros, defeitos de superfície), fornecendo evidências intuitivas para os mecanismos acima mencionados.

VI. Conclusões

Este estudo, através da comparação sistemática entre a trituração de fluxo de ar (método seco) e a tecnologia de microrreio (método úmido) para a preparação de suspensão de partículas de pipetine e naphthene, descobriu que ambos os métodos podem produzir com sucesso uma suspensão de 1-10 μm e manter a estabilidade do medicamento, mas a principal diferença é a estabilidade do produto: trituração de fluxo de ar controlando com precisão o fluxo de gás e a taxa de alimentação, a estabilidade física da suspensão resultante é significativamente melhor e a compatibilidade dos acessórios é mais ampla; Embora a tecnologia de microrreio seja altamente eficiente no controle do tamanho das partículas, sua alta entrada de energia pode levar facilmente à grossura das partículas ou à maturação de Ostwald, com desafios de estabilidade maiores. Portanto, se o produto alvo necessita de estabilidade a longo prazo (por exemplo, preparações de longa duração), a trituração de fluxo de ar é a opção mais confiável.

Referências

[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al.Um estudo comparativo de abordagens de fresagem de cima para baixo secas e úmidas para a preparação de suspensões de micropartículas [J]. Tecnologia do pó, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.

Solução integral para preparação de partículas inaladas

Solução integral para homogeneização de microrreio