Estudo comparativo dos métodos de cima para baixo e de baixo para cima na preparação de micro-nano misturas

I. Apresentação

Este artigo é ligado ao tópico de aplicações de homogeneizadores de microrreio, com um texto completo de 6.500 palavras e uma leitura de cerca de 20 minutos.

Resumo

Este sistema é comparadoDe cima para baixo (homogeneização de microrreio) e de baixo para cima (precipitação por ultra-som)Ambas as técnicas prepararam as características de processo e estabilidade da nano-mistura de ibuprofeno e avaliaram as diferenças de desempenho de vários estabilizadores, incluindo SLS, PVP, série Pluronic, Tween 80 e diferentes modelos de HPMC. Os estudos mostraram que ambos os métodos se comportaram de forma semelhante em termos de tamanho inicial de partículas e estabilidade a curto prazo, com estabilizadores do tipo HPMC sendo melhores na redução do tamanho de partículas e na manutenção da estabilidade; O tamanho das partículas do microrreflexo está intimamente relacionado com a solubilidade do medicamento no estabilizador, enquanto a precipitação depende mais do valor HLB do estabilizador. A solubilidade provou ser um fator-chave que influencia a maturação de Ostwald e o crescimento das partículas durante o armazenamento. O estudo fornece uma base teórica para a escolha razoável de estabilizadores em diferentes vias de processo.

Palavras-chave

homogeneidade de microrreio; precipitação; Suspensão de nano-mistura; estabilizadores; solubilidade; Equilíbrio de óleo

II. Quadro geral

III. Introdução

Nos últimos anos, o rápido desenvolvimento de tecnologias como triagem de alto fluxo e química combinada gerou um grande número de medicamentos candidatos altamente solúveis em gordura e baixamente solúveis em água, cuja baixa biodisponibilidade oral se tornou o principal gargalo de garrafa para o desenvolvimento de preparações. A nano-mistura de suspensão aumenta significativamente a taxa de dissolução aumentando a área de superfície da droga, fornecendo uma estratégia eficaz para melhorar a eficiência da entrega de drogas difíceis de solver. Este estudo compara os benefícios e desvantagens de dois métodos de preparação de nano-mistura de suspensão de cima para baixo (homogeneização de microrreio) e de baixo para cima (precipitação por ultra-som), com foco em diferentes estabilizadores sobre as propriedades das partículas, estabilidade e efeito do fenômeno de amadurecimento de Ostwald, a fim de fornecer base teórica e orientação prática para a otimização do processo de nano-preparação e o design racional do estabilizador.

IV. Processo Básico

V. Caracterização dos dados

Resultados e discussão

Método de precipitação por ultra-som (de baixo para cima)

A suspensão de ibuprofeno preparada por precipitação ultrasónica forma principalmente partículas em forma de agulha e, portanto, precisa ser caracterizada por distribuição de tamanho de partícula ponderada por intensidade. Os resultados mostraram que, com exceção de algumas amostras HPMC, a maioria das partículas preparadas com estabilizadores têm tamanhos médios maiores que 1 μm (estritamente fora da faixa nanométrica).

O HPMC K3 teve o melhor desempenho, com um tamanho médio mínimo de partículas de 702 ± 106 nm, enquanto o Polosham F-68 teve o pior desempenho, com um tamanho médio de partículas de 1282 ± 51 nm.

A análise de distribuição mostrou que apenas os estabilizadores HPMC podem estabilizar uma proporção significativa (25%) de partículas abaixo de 500 nm, todos os estabilizadores têm valores de X50 menores de 1 μm e valores de X99 menores de 5 μm, indicando que, embora este método possa preparar uma mistura de microns, ainda é desafiador alcançar o nível nanométrico real, onde os estabilizadores HPMC mostram excelentes efeitos de nanomobilização e capacidade de estabilidade.

Homogeneidade de microrreio (de cima para baixo)

A mistura de ibuprofeno preparada por homogeneização de microrreio forma partículas irregulares, cujo efeito de nanogenização global é melhor do que o método de precipitação por ultra-som e o tamanho médio das partículas é menor. Os estabilizadores do tipo hidroxipropilcelulose (HPMC) apresentaram o melhor desempenho, reduzindo com sucesso o tamanho das partículas a menos de 1 μm, e todos os preparados HPMC tiveram valores de X25 menores de 500 nm. Vale a pena notar que as suspensões preparadas com sulfato de sódio (SLS), Tween 80 e Pluronic F-127 apresentaram um aumento anormal do tamanho das partículas, o que está intimamente associado à alta solubilidade do medicamento nessas soluções de estabilizadores, sugerindo uma possível maturação de Ostwald. Os resultados mostram que, embora o microrreflexo seja eficaz para a nanomização, a escolha de estabilizadores ainda precisa levar em consideração seus efeitos na solubilidade do medicamento para evitar o crescimento de partículas, e o HPMC mostrou desempenho excelente e estável em ambos os métodos.

Potencial Zeta

A mistura de ibuprofeno preparada por ambos os métodos tem características de potencial Zeta semelhantes, sugerindo que as propriedades de carga da superfície da partícula são principalmente afetadas pelo tipo de estabilizador e não pelo processo de preparação. O sulfato de sódio (SLS) é um estabilizador iônico que carrega a superfície da partícula com uma carga negativa (-60,70 a -65,00 mV), principalmente através de um mecanismo de estabilização eletrostática; Os estabilizadores não iónicos, como a polietileno pirrolidanona (PVP), poloxam, Twain80 e hidroxipropilcelulose (HPMC), atuam através de um mecanismo de estabilização espacial com uma faixa mais estreita de potenciais Zeta (-25mV a +2mV). Vale ressaltar que os estabilizadores do tipo HPMC podem efetivamente esconder a carga negativa das próprias partículas de ibuprofeno (potencial Zeta quase zero), demonstrando que eles formam a camada de adsorção mais completa e densa, o que está diretamente relacionado com o seu melhor desempenho demonstrado em estudos de estabilidade.

Efeito estabilizador

A hidroxipropil celulose (HPMC) mostrou um excelente efeito estabilizador em ambos os métodos de preparação, com os grupos metaxihidrofóbicos em suas moléculas alcançando uma forte adsorção através da interação hidrofóbica com a superfície das partículas de ibuprofeno, enquanto os segmentos hidrofílicos se estendem até a fase aquática para fornecer estabilidade espacial. Os estudos descobriram que as diretrizes de seleção de estabilizadores variam de acordo com o método de preparação: o efeito do estabilizador na precipitação por ultra-som foi positivamente associado ao seu equilíbrio hidrofílico oleófilo (HLB) (valores mais baixos de HLB são mais favoráveis), enquanto o efeito do estabilizador na homogeneização de microrreio está estreitamente associado à solubilidade do medicamento nele (quanto menor a solubilidade, melhor o efeito). Parâmetros como energia superficial e ângulo de contato não estão claramente relacionados com o efeito de estabilidade, mas os resultados de potencial Zeta sugerem que o HPMC pode formar a camada de cobertura superficial mais completa, o que está diretamente relacionado com seu desempenho de estabilidade. Este estudo fornece uma base importante para a escolha racional de estabilizantes sob diferentes métodos de preparação.

Para determinar o efeito das propriedades do estabilizador na formação da suspensão micron/nano do ibuprofeno, várias propriedades do estabilizador, tais como seu efeito na tensão da interface, ângulo de contato, solubilidade do ibuprofeno, energia superficial e equilíbrio hidrofílico oleófilo (HLB), foram consideradas. Tentar associar a capacidade de superfície da droga com a capacidade de superfície de vários estabilizadores para ajudar na escolha de estabilizadores de suspensão de nano-mistura. No entanto, nenhuma correlação foi observada entre a capacidade de superfície e a capacidade de formar uma nano-mistura. Portanto, entre essas propriedades, apenas os valores de HLB de vários estabilizadores e seu efeito na solubilidade do ibuprofeno foram considerados para comparação com os dados de tamanho de partícula obtidos.

A tabela lista os valores de HLB para vários estabilizadores não iónicos utilizados no estudo. Não é possível comparar o SLS porque o sistema HLB não determina a função do surfactante iónico. HLB é uma medida da hidrofilidade e lipofilidade molecular do estabilizador. Quanto menor o valor HLB, maior a lipofilia do estabilizador e vice-versa. As moléculas lipófilas (hidrofóbicas) devem apresentar uma maior probabilidade de interagir com as partículas hidrofóbicas de ibuprofeno, permitindo tamanhos de partículas menores. Uma correlação positiva foi obtida entre o tamanho das partículas e o estabilizador não iónico HLB no caso de uma mistura preparada usando o método de baixo para cima (Figura 4a). No entanto, essa correlação não foi obtida para misturas preparadas usando homogeneização de microrreio (Figura 4b).

As diferenças no comportamento do estabilizador em diferentes condições de processamento podem ser explicadas por certos aspectos da técnica de precipitação serem semelhantes às propriedades da formação da emulsão (para a qual o sistema HLB foi desenvolvido principalmente), uma vez que as partículas são formadas a partir da solução por incompatibilidade de fase. No entanto, é improvável que os valores de HLB desempenhem um papel dominante na nanomistura preparada por homogeneização de microrreio. O tamanho de partícula obtido pela homogeneização de microrreio parece estar associado à solubilidade do ibuprofeno em várias soluções estabilizantes (25 ° C) (Figuras 5 e 6). Os estabilizadores (PVP K-30, Pluronic F-68 e HPMCs) que afetaram menos a solubilidade hídrica inerente ao ibuprofeno (0,049 mg/ml) levaram a um menor tamanho médio de partícula em comparação com os estabilizadores que aumentaram significativamente a solubilidade do ibuprofeno (SLS, Tween 80 e Pluronic F-127).

Estabilidade de armazenamento

Estudos de estabilidade de armazenamento mostraram que a base de hidroxipropilcelulose (HPMC) mantém o tamanho das partículas estável durante 7 dias a 4 ° C e 25 ° C, enquanto a mistura preparada com outros estabilizadores apresenta diferentes graus de crescimento de tamanho das partículas. O aumento do tamanho das partículas de sulfato de sódio (SLS), Twain 80 e Polosham F-127, devido à melhoria significativa da solubilidade do ibuprofeno, decorre principalmente do mecanismo de maturação de Ostwald; A polietileno pirrolidona (PVP K-30) e o poloxam F-68 causam a acumulação de partículas devido à cobertura superficial incompleta. Os estudos descobriram que altas temperaturas (25 ° C) aceleraram significativamente o processo instável, enquanto o HPMC apresentava uma estabilidade de armazenamento óptima com baixo efeito de adição e excelente estabilidade espacial. Os resultados demonstraram que a inibição da maturação Ostwald e a realização de uma cobertura superficial completa são fatores-chave para garantir a estabilidade da nano-mistura.

VI. Conclusões

• Ambos os processos de cima para baixo e de baixo para cima dão uma preparação inicial semelhante com estabilidade comparável a curto prazo.

• Os valores HLB do estabilizador podem ajudar na seleção do estabilizador para o processo de baixo para cima (precipitação por ultra-som), pois o processo é principalmente uma variante da técnica de emulsão.

• No processo de cima para baixo (homogeneização de microrreio), a solubilidade da droga na solução de estabilizador desempenha um papel dominante.

• Para preparações feitas por ambos os métodos de processamento, existe uma relação entre a solubilidade do medicamento em soluções estabilizantes e a estabilidade do tamanho das partículas observada durante o armazenamento. Isso significa que a maturação de Ostwald desempenha um papel importante na estabilidade da nanomistura. Portanto, ao preparar a nano-suspensão, apenas estabilizantes devem ser usados que tenham um impacto mínimo / negligencial na solubilidade do medicamento.

• O efeito de estabilização espacial com HPMC é suficiente para estabilizar a mistura de ibuprofeno micron / nano por 7 dias, proporcionando, portanto, um tempo de preparação suficiente para a preparação de processamento adicional.

• Os dados mostram que as moléculas HPMC interagem bem com a superfície do ibuprofeno e levam a uma cobertura superficial óptima. Isso pode ser a principal razão para seu excelente desempenho em estudos de estabilidade. No entanto, é necessário estudar mais as interações específicas entre HPMC e ibuprofeno para confirmar essa hipótese.

Referências

[1] Verma S, Gokhale R, Burgess D J. Um estudo comparativo de abordagens top-down e bottom-up para a preparação de micro/nanosuspensões[J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Solução integral para homogeneização de microrreio