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Seringas pré-enchidas sem óleo de silício para aplicações em oftalmologia
Datas:2025-10-20Leia:1
Medicamentos oculares
A seringa pré-preenchida (PFS) provou ser uma embalagem primária muito boa e também um dispositivo médico que pode ser administrado com segurança para cirurgia de catarata e tratamento de doenças oculares como angiogenese intraocular patológica. O mercado de medicamentos anti-vasculares oculares cresceu constantemente ao longo dos anos, tornando as seringas pré-enchidas (PFS) cada vez mais populares. Este artigo descreve as principais características das seringas pré-enchidas oculares sem óleo de silício e discute a segurança e a funcionalidade das seringas pré-enchidas sem óleo de silício, que podem ser consideradas como uma alternativa às seringas pré-enchidas silicadas existentes no mercado para injeção ocular.
Em aplicações oculares, seringas pré-enchidas são frequentemente carregadas com medicamentos para tratar diferentes doenças oculares. A oftalmologia geralmente tem duas áreas de tratamento: cirurgia de catarata na parte frontal do globo ocular e tratamento da angiogênese patológica da cornea interna. Durante a cirurgia de catarata, um viscoelastico, como o ácido transtonico (Tabela 1), é injetado com uma seringa na câmara frontal do olho e na cavidade cristalina. Por um lado, isso garante que a câmara frontal do olho permaneça estável; Por outro lado, esta substância ajuda a melhorar a visibilidade do tecido ocular (Figura 1a). A injeção intraocular de anticorpos monoclonais recombinantes (mAbs), a proteína anti-vegf (Tabela 1), pode impedir o crescimento dos vasos sanguíneos lesionados. Esta terapia relativamente nova pode ser usada no tratamento não cirúrgico de doenças como degeneração macular úmida, edema macular diabético e obstrução de veias da retina (Figura 1b).
Mercado de medicamentos oculares
Nos últimos anos, o mercado de angiogênicos anti-renovantes oculares cresceu constantemente, enquanto o mercado de auxílios cirúrgicos permaneceu inalterado ou até diminuiu. Isso reflete plenamente o envelhecimento da população, o aumento das indicações para a terapia com fatores de crescimento endoteliais anti-vasculares e a aplicação repetida do produto (Figura 2). Embora o desenvolvimento de produtos de fator de crescimento endotelial anti-vascular se desenvolva na direção de prolongar seus efeitos terapêuticos e reduzir o número de injeções intravenosas, a tendência de crescimento deve continuar.
As vantagens das seringas pré-enchidas em comparação com os sistemas de embalagem tradicionais são:
Existem diferentes programas para preparar medicamentos anti-fator de crescimento endotelial para injeção intravenosa em vidro:
Existem diferentes programas para preparar medicamentos anti-fator de crescimento endotelial para injeção intravenosa em vidro:
– O medicamento pode ser armazenado em uma garrafa de cilina e transferido para uma agulha de filtro para injeção (médico).
Além disso, os medicamentos anti-fator de crescimento endotelial podem ser armazenados em seringas pré-preenchidas para injeções oculares diretamente. Isso pode ser uma seringa de vidro com óleo de silício para assar (BOS). As seringas recém-desenvolvidas de vidro sem óleo de silício ou polímeros de olefinas anulares (COP) devem passar por mais testes de aplicação ocular.
A vantagem do uso do PFS em comparação com a combinação de garrafas e seringas de cerina é que ele economiza muitas etapas de formulação e minimiza erros de dosagem, uma vez que o PFS já contém a quantidade de injeção necessária e a concentração correta do medicamento (Figura 3).
Essa vantagem é refletida pelo aumento das vendas de produtos de fator de crescimento endotelial anti-vascular em embalagens de seringas pré-enchidas nos últimos quatro anos em comparação com os produtos embalados em garrafas de Cirine (Figura 4).
Além disso, estudos de S.M. Dounce et al [8] mostraram que as seringas pré-preenchidas de vidro contendo óleo de silício assado (BOS) e as seringas de COP sem óleo de silício têm níveis de partículas menores do que as seringas de pulverização de óleo de silício tradicionais.
Características principais das seringas oculares
As seringas para injeções oculares devem cumprir os seguintes requisitos: devem ser capazes de administrar pequenas doses de medicamentos com precisão e repetição, ter uma boa funcionalidade e um baixo teor de partículas e ser compatível com a formulação de medicamentos pré-prevista (Figura 5), todas essas características serão detalhadas abaixo.
Dose precisa de pequena capacidade
Durante o tratamento ocular, a dose precisa deve ser injetada repetidamente, o que é essencial para a eficácia do medicamento e a segurança do paciente. Muitos medicamentos usados em oftalmologia têm viscosidade elevada e volumes de injeção mais baixos, geralmente 50-100 μl. As seringas pré-preenchidas de 0,5 e 1 ml são as mais adequadas, com um diâmetro interno bastante pequeno, uma boa injetabilidade, uma tolerância de tamanho rigorosa e uma escala muito precisa para medir a dose administrada.
Tolerências dimensionais e marcação de dosagem precisa ou impressão em escala geralmente são feitas durante o processo de fabricação. Na Gerresheimer, o tamanho e a precisão da impressão (a distância da ponta da seringa à marca da dose) são testados por um sistema de câmera proprietário para garantir 100% de controle. A tolerância do diâmetro interno de uma seringa pré-fechada feita de vidro pode ser ajustada para ± 0,05 ou ± 0,1 mm, e o processo de impressão automatizado geralmente resulta em uma tolerância de posição de marcação de dose de ± 0,25 mm. A forma do ombro geralmente produz uma tolerância adicional de ± 0,5 mm. Considerando todos os parâmetros, no pior dos casos, a variação da emissão é de ± 22,4 μl [9]. Basicamente, a tolerância da seringa de pré-enchimento de 0,5 ml é menor, enquanto a especificidade do processo de fabricação baseado em moldagem da seringa COP, por isso, sua tolerância de tamanho é muito menor.
Durante o tratamento ocular, a dose precisa deve ser injetada repetidamente, o que é essencial para a eficácia do medicamento e a segurança do paciente. Muitos medicamentos usados em oftalmologia têm viscosidade elevada e volumes de injeção mais baixos, geralmente 50-100 μl. As seringas pré-preenchidas de 0,5 e 1 ml são as mais adequadas, com um diâmetro interno bastante pequeno, uma boa injetabilidade, uma tolerância de tamanho rigorosa e uma escala muito precisa para medir a dose administrada.
Tolerências dimensionais e marcação de dosagem precisa ou impressão em escala geralmente são feitas durante o processo de fabricação. Na Gerresheimer, o tamanho e a precisão da impressão (a distância da ponta da seringa à marca da dose) são testados por um sistema de câmera proprietário para garantir 100% de controle. A tolerância do diâmetro interno de uma seringa pré-fechada feita de vidro pode ser ajustada para ± 0,05 ou ± 0,1 mm, e o processo de impressão automatizado geralmente resulta em uma tolerância de posição de marcação de dose de ± 0,25 mm. A forma do ombro geralmente produz uma tolerância adicional de ± 0,5 mm. Considerando todos os parâmetros, no pior dos casos, a variação da emissão é de ± 22,4 μl [9]. Basicamente, a tolerância da seringa de pré-enchimento de 0,5 ml é menor, enquanto a especificidade do processo de fabricação baseado em moldagem da seringa COP, por isso, sua tolerância de tamanho é muito menor.
É importante notar que o design do pistão, bem como o olho nu e o polegar, também podem afetar a precisão da dose injetada no olho. Portanto, é recomendado o uso de dispositivos quantitativos, como o MDS Congruence [10].
Os medicamentos biotecnológicos para o tratamento do fator de crescimento endotelial anti-vascular (VEGF) são geralmente muito caros, por isso o volume restante na seringa pré-enchida, incluindo o volume de agulha, cone e ombro, é especialmente importante e deve ser otimizado para evitar desperdício desnecessário de medicamentos. Além disso, é recomendado o uso de agulhas especiais para a cavidade morta baixa (LDV) (Figura 6).
Baixo teor de partículas - em conformidade com os padrões USP
Embora o óleo de silício seja inofensivo para o corpo humano, a injeção em vidro para o tratamento de doenças retinianas vasculares recém-nascidas é repetitiva e o corpo de vidro é um espaço fechado pequeno, o que pode aumentar o risco de complicações do tratamento, como partículas flutuantes, endocrite e pressão ocular alta [11-14]. Além do óleo de silício, outras partículas extraídas do corpo da seringa, borracha ou partículas secundárias que interagem com medicamentos, óleo de silício ou outras partículas na superfície da seringa também podem causar esses riscos de segurança.
Embora o óleo de silício seja inofensivo para o corpo humano, a injeção em vidro para o tratamento de doenças retinianas vasculares recém-nascidas é repetitiva e o corpo de vidro é um espaço fechado pequeno, o que pode aumentar o risco de complicações do tratamento, como partículas flutuantes, endocrite e pressão ocular alta [11-14]. Além do óleo de silício, outras partículas extraídas do corpo da seringa, borracha ou partículas secundárias que interagem com medicamentos, óleo de silício ou outras partículas na superfície da seringa também podem causar esses riscos de segurança.
Portanto, o PFS para aplicações oculares deve atender aos requisitos de partículas de produtos oculares estabelecidos pela USP. No entanto, deve-se ter em conta que o USP especifica o teor de partículas no produto combinado medicamento / dispositivo, por isso o número de partículas no dispositivo deve ser menor.
Um estudo de 2021 de Dounce S.M. et al. mostrou que as seringas de vidro com óleo de silício cozido (BOS) e as seringas de COP sem óleo de silício apresentam níveis significativamente menores de partículas em comparação com seringas de insulina e plásticos lubrificados com oleamida [8]. O conteúdo de partículas (1-100 μm) das mais recentes seringas supera significativamente os requisitos da USP.
Neste conjunto de experimentos, o objetivo foi examinar outros sistemas de óleo sem silício, incluindo uma seringa de vidro sem silício e três tipos diferentes de tampões de gel, todos com um design e revestimento especiais que podem ser usados com agulhas sem silício (também designadas como tampões 1, 2 ou 3) [15]. Dois deles usam revestimento de politetrafluoroetileno (PTFE) (tampões 1 e 2), mas a fórmula de borracha e o processo de fabricação são diferentes; O outro usa elastómeros termoplásticos (TPE) sem revestimento adicional. Comparamos o sistema de óleo sem silício de vidro com o sistema COP sem silício com os mesmos tampões (tampões 1, 2, 3) e seringas de vidro com BOS e tampões revestidas modernas.
Injete água injetável (WFI) na seringa e feche com equipamento de laboratório. De acordo com a Farmacópia Americana, após 3 meses de armazenamento em tempo real (T1), as partículas subvisíveis foram medidas usando o método de ocultação de luz, ver Figuras 7, 8 e 9. [15].
Obviamente, o número de partículas das seringas sem óleo de silício é muito baixo. Nenhuma diferença estatística foi encontrada entre o tubo de vidro e o tubo de COP ou entre três tipos diferentes de tampões de gel. Além disso, as seringas de óleo de silício para cozimento (BOS) mostram um conteúdo de partículas semelhante ao de seringas sem óleo de silício, sugerindo que ambas são perfeitas para aplicações oculares. As seringas pré-preenchidas sem óleo de silício e óleo de silício para assado (BOS) cumprem os requisitos da USP <789> para fornecer um tampão adicional para as partículas provenientes do medicamento.
Características excelentes
Embora a administração intravenosa de vidro seja uma das cirurgias mais comuns de hoje, para minimizar a dor e os efeitos colaterais adversos durante a cirurgia, a injeção em si requer profissionais altamente qualificados, por um lado, e uma seringa que funcione bem, por outro lado, para produzir uma força de injeção aceitável. Estes fatores tornam-se particularmente importantes para certos medicamentos, geralmente a base de proteínas, porque têm uma alta viscosidade.
Embora a administração intravenosa de vidro seja uma das cirurgias mais comuns de hoje, para minimizar a dor e os efeitos colaterais adversos durante a cirurgia, a injeção em si requer profissionais altamente qualificados, por um lado, e uma seringa que funcione bem, por outro lado, para produzir uma força de injeção aceitável. Estes fatores tornam-se particularmente importantes para certos medicamentos, geralmente a base de proteínas, porque têm uma alta viscosidade.
Os fatores de desempenho mais importantes para reduzir a força de injeção são o diâmetro interno da agulha e a própria seringa. Na prática ocular, o uso de agulhas de seringa é mais ou menos regulamentado, limitando-se ao uso de agulhas 30G e 31G [17], o que garante que o paciente sofra menos durante a injeção. As melhorias nas agulhas de parede fina e as agulhas microconicas também demonstraram reduzir a força da injeção, permitindo que os pacientes realizassem injeções intravenosas de vidro com mais conforto [18]. Para reduzir o risco de queda da agulha e permitir o uso de agulhas oculares finas especiais, é necessário usar seringas Ruhr Lock em conformidade com a norma ISO 80367-7.
Se você escolher uma seringa ocular, você deve escolher o diâmetro mínimo possível para que você possa escolher entre seringas de 0,5 ml ou 1 ml. Por um lado, a boa lubrificação da superfície dentro da seringa garante uma boa força de arranque e deslizamento para romper as curvas de deslizamento e deslizamento (BGLF). Por outro lado, o óleo de silício pode interagir com a fórmula, gerando efeitos colaterais.
Para verificar a funcionalidade das seringas pré-enchidas acima mencionadas sem óleo de silicone e COP, foram testadas as curvas BGLF em diferentes pontos do tempo: T0- 3 dias após a selagem; T1-3 meses RT envelhecimento em tempo real; T1 - 3 meses de envelhecimento acelerado a 40 °C/75 % de umidade relativa (= 1 ano), T2 - 6 meses de envelhecimento RT em tempo real; T2 acelera o envelhecimento por 3 meses a 40 °C/75 % de umidade relativa (= 3 anos).
Após 3 meses de envelhecimento acelerado, o BLGF em seringas de vidro e seringas sem silício COP foi inferior a 20 N (Figura 10, mostrando apenas os dados para seringas de vidro). Os valores numéricos e os resultados da pastilha1 são mais reprodutivos. Para o tampão de gel 2, os resultados da agulha COP não foram otimistas, pois a força de deslizamento aumenta na direção do comprimento da agulha, o que pode significar que o tampão de gel não coincide com a agulha COP (dados não mostrados).
Para todos os três tipos de tampões, a variação nos valores de 5 mm diante da seringa pode ser explicada como a transição desta fase da superfície seca para a superfície úmida. A superfície úmida facilita o deslizamento do tampão e garante uma boa força de deslizamento. Ajustar o processo de obstrução também pode ajudar a aumentar o valor de soltura.
Nenhum efeito de envelhecimento sobre a força deslizante foi observado em todas as seringas e tampões modificadas, nem mesmo um efeito de envelhecimento positivo foi observado (dados não mostrados).
Em resumo, esses resultados sugerem que as seringas sem silício podem ser uma alternativa viável às seringas de óleo de silício (BOS) para uso ocular após ajustes adicionais no sistema, como a escolha correta de tampões e o processo de tampão melhorado. Obviamente, ambas as opções de vidro e COP podem ser consideradas com funções aceitáveis, com níveis de partículas muito baixos mesmo após armazenamento a longo prazo. No entanto, não há dúvida de que tais sistemas devem ser rigorosamente testados no produto final.
Tungstênio reduzido ou sem tungstênio
Para a maioria das seringas de vidro, a agulha de tungstênio é usada durante o processo de moldagem do cilindro para alcançar o propósito de moldagem do orifício da agulha. O tungstênio, como um oligoelemento, é uma preocupação em seringas pré-enchidas, usadas principalmente em combinação com preparações proteicas. Alguns estudos sugerem que o tungstênio está envolvido na descomposição e agregação de proteínas no líquido, o que pode levar a um aumento da imunogenicidade, embora isso seja mais provável durante a injeção subcutânea [19].
Para a maioria das seringas de vidro, a agulha de tungstênio é usada durante o processo de moldagem do cilindro para alcançar o propósito de moldagem do orifício da agulha. O tungstênio, como um oligoelemento, é uma preocupação em seringas pré-enchidas, usadas principalmente em combinação com preparações proteicas. Alguns estudos sugerem que o tungstênio está envolvido na descomposição e agregação de proteínas no líquido, o que pode levar a um aumento da imunogenicidade, embora isso seja mais provável durante a injeção subcutânea [19].
O produto do fator de crescimento endotelial anti-vascular (VEGF), amplamente utilizado no campo da oftalmologia, é um anticorpo monoclonal que é uma proteína em si mesmo. Portanto, a questão do tungstênio em seringas pré-enchidas para armazenamento e administração do fator de crescimento endotelial anti-vascular (VEGF) deve ser estudada com precisão.
Diferentes documentos regulamentares e recomendações metodológicas especificam claramente os requisitos para tais seringas pré-enchidas:
– Preparação proteica para injeção usando seringa de redução de tungstênio ou sem metal.
– Investigar mais sobre a sensibilidade ao tungstênio na fórmula de proteína quando se usa uma seringa com tungstênio.
– Preparação proteica para injeção usando seringa de redução de tungstênio ou sem metal.
– Investigar mais sobre a sensibilidade ao tungstênio na fórmula de proteína quando se usa uma seringa com tungstênio.
Existem várias formas de reduzir ou eliminar o tungstênio. A prática provou que a introdução de etapas de limpeza após a moldagem de tubos de vidro padrão pode reduzir significativamente a quantidade de resíduos de tungstênio. Além disso, é possível considerar o uso de outros materiais como agulhas de moldagem, como agulhas de cerâmica ou seringas COP (produzidas por moldagem, sem agulhas de tungstênio).
Resumo
Em aplicações oculares, especialmente no tratamento contínuo da angiogenese intraocular patológica, as seringas pré-enchidas (PFS) mostraram vantagens sobre as garrafas de cilindro com agulhas de filtragem de transferência. A especificidade do procedimento de administração intraocular e as propriedades do medicamento para o tratamento da doença macular coincidem com as principais características das seringas pré-enchidas recomendadas para uso ocular: dosagem precisa, bom funcionamento, baixo teor de partículas e excelente desempenho de compatibilidade do medicamento. Neste caso, as seringas de bloqueio de vidro Ruhr com baixo teor de tungstênio, sem tungstênio, sem óleo de silício ou óleo de silício cozido podem servir como uma boa plataforma para medicamentos oculares.
Em aplicações oculares, especialmente no tratamento contínuo da angiogenese intraocular patológica, as seringas pré-enchidas (PFS) mostraram vantagens sobre as garrafas de cilindro com agulhas de filtragem de transferência. A especificidade do procedimento de administração intraocular e as propriedades do medicamento para o tratamento da doença macular coincidem com as principais características das seringas pré-enchidas recomendadas para uso ocular: dosagem precisa, bom funcionamento, baixo teor de partículas e excelente desempenho de compatibilidade do medicamento. Neste caso, as seringas de bloqueio de vidro Ruhr com baixo teor de tungstênio, sem tungstênio, sem óleo de silício ou óleo de silício cozido podem servir como uma boa plataforma para medicamentos oculares.
Autor:Dr. Tatiana Cheusova Gerente de Suporte Farmacêutico Gx Biological Solutions