Para orientar e regular a aplicação da tecnologia de filtragem de desinfecção na produção de medicamentos estériles, para garantir a segurança, eficácia e estabilidade da qualidade dos medicamentos estériles, a presente diretriz foi desenvolvida de acordo com as Especificações de Gestão da Qualidade da Produção de Medicamentos (Revisão de 2010) e o Apêndice.

2. Definição

A filtragem de desinfecção nesta diretriz refere-se ao processo de remoção de micróbios de líquidos ou gases por meio de retenção física para atender aos requisitos de qualidade relacionados com medicamentos estériles.

3. Alcance

Esta diretriz inclui o design, a seleção, a validação e o uso de sistemas de filtragem de desinfecção para todo o ciclo de vida de medicamentos estériles, desde o desenvolvimento do processo até a produção no mercado.

4 Processo de filtragem e projeto de sistemas

4.1 Desenho do processo de filtragem

Ao projetar o processo de filtragem, o filtro adequado deve ser escolhido e os parâmetros do processo determinados de acordo com as propriedades do meio a filtrar e o propósito do processo.

O processo de filtragem de desinfecção deve ser baseado no objetivo do processo, escolhendo um filtro de nível de desinfecção de 0,22 micrômetros (menor abertura ou a mesma eficácia de filtragem). Filtros de nível desinfectante de 0,1 micrão são geralmente usados ​​para a remoção de brancos.

Controle microbiano de todo o processo de produção de medicamentos estériles para evitar a contaminação microbiana. Antes da filtração, o nível de contaminação microbiana do meio a ser filtrado é geralmente inferior ou igual a 10cfu / 100ml.

Ao escolher o material do filtro, deve considerar a sua compatibilidade com o meio a ser filtrado. Os filtros não devem afetar negativamente a qualidade do produto por causa de sua reação com o produto, liberação de substâncias ou efeitos de adsorção. O filtro de desinfecção não deve descartar a fibra, o uso de filtros contendo amianto é estritamente proibido.

A área da membrana de filtragem razoável precisa ser avaliada por métodos científicos. A área excessiva pode levar a uma redução da produção e um aumento dos custos de filtragem; Uma área de filtragem muito pequena pode levar a um prolongamento do tempo de filtragem, bloqueios a meio caminho e até mesmo ao desgaste do produto.

Deve-se prestar atenção à racionalidade da estrutura do sistema de filtragem para evitar a presença de ângulos mortos de higiene. O filtro de importação e exportação tem um certo efeito de limitação de fluxo. De acordo com as necessidades do processo, o tamanho de importação e exportação adequado deve ser escolhido.

Ao escolher o filtro, os parâmetros de processo como a faixa de temperatura de filtragem, o longo tempo de filtragem, a velocidade de filtragem, as condições de esterilização, a faixa de pressão diferencial de importação e exportação ou a faixa de velocidade de filtragem devem ser determinados de acordo com os requisitos reais do processo e confirmar se esses parâmetros estão dentro da faixa suportável.

Ao escolher um fornecedor de filtros de desinfecção, as empresas farmacêuticas devem auditar os documentos de validação e certificados de qualidade fornecidos pelo fornecedor para garantir que o filtro selecionado seja um filtro de nível desinfectante. As empresas produtoras de medicamentos devem gerenciar os fabricantes de filtros de desinfecção como fornecedores, por exemplo, para realizar auditorias de documentos ou auditorias no local da fábrica, acordos de qualidade e acordos de controle de mudanças de produtos.

4.2 Desenho do sistema de filtragem

Ao projetar um sistema de filtragem de desinfecção, as limitações do processo de filtragem de desinfecção devem ser plenamente reconhecidas. Como o filtro de desinfecção não pode filtrar todos os vírus ou os brancos, métodos como tratamento térmico podem ser usados ​​para compensar a deficiência da filtração de desinfecção.

Tomar medidas para reduzir o risco de esterilização por filtragem, como instalar um segundo filtro esterilizado, o filtro final de esterilização deve estar o mais próximo possível do ponto de enchimento. Geralmente através de dois ou mais métodos de filtragem com o mesmo ou decrescente abertura, coletivamente chamados de filtragem em sequência. No sistema de filtragem em sequência, se um filtro de nível de desinfecção é adicionado antes do filtro de eliminação e se assegura que os dois filtros são estériles, bem como o nível de contaminação microbiana do meio pré-filtrado é geralmente menor que e igual a 10cfu / 100ml, neste caso, o sistema de filtragem redundante é chamado. No sistema de filtragem redundante, o filtro próximo ao ponto de enchimento é chamado de filtro principal e o filtro na frente é chamado de filtro redundante. Após o uso do sistema de filtragem redundante, se o teste de integridade do filtro principal for aprovado, o filtro redundante não precisa ser testado de integridade; Se o teste de integridade do filtro principal falhar, o filtro redundante deve passar pelo teste de integridade. Outro sistema de filtragem em sequência refere-se ao sistema que verificou que requer uma série (dois ou mais) de filtros de nível de desinfecção no processo de filtragem para alcançar o efeito de desinfecção, então este filtro de série é considerado uma unidade de desinfecção e deve passar por todo o teste de integridade após o uso.

O projeto da localização do filtro deve considerar a liberação de gás ou líquido orgânico e confirmar a área e a localização da instalação do filtro de acordo com o lote do produto, o comprimento da tubulação, a facilidade de instalação e esterilização, etc.

Ao projetar um sistema de filtragem, deve-se considerar a conveniência dos testes de integridade do filtro e o risco de contaminação microbiana que isso representa para o sistema. Após a esterilização do filtro, os gases e líquidos de lavagem que entram em contato com seu sistema a jusante devem ser estériles.

Ao projetar um sistema de filtragem de desinfecção, a segurança e a conveniência da esterilização do sistema devem ser levadas em consideração. Ao usar o método de esterilização on-line, a emissão de ar frio e água condensada no sistema deve ser considerada para garantir que a temperatura baixa do sistema também atinja o valor F0 esperado. Ao usar métodos de esterilização offline, os riscos do processo de transferência e instalação devem ser devidamente considerados. Por exemplo, a direção do fluxo de ar, o processo de operação estéril do operador e esquemas de conexão como conectores estériles podem ser considerados.

Se um sistema de filtragem descartável é usado e um teste de integridade ou pré-lavagem é necessário, os seguintes fatores adicionais devem ser levados em consideração ao projetar: a resistência à pressão da tubulação de conexão a jusante, a estérilidade a jusante e a disponibilidade de espaço a jusante (por exemplo, instalação de um filtro de barreira de desinfecção ou um saco estéril com o volume correspondente) para a drenagem dos gases de escape. Se um dispositivo de ligação estéril descartável for usado, deve haver documentação que certifique que não há risco de contaminação por micróbios.

5. Verificação de filtragem de desinfecção

5.1 Visão geral da validação da filtração de desinfecção

A validação da filtração de desinfecção descrita nesta guia inclui duas partes: a confirmação do desempenho do próprio filtro de desinfecção e a validação do processo de filtração. A confirmação do desempenho do filtro de desinfecção e a validação do processo de filtragem são difíceis de substituir e devem ser feitas de forma independente.

A confirmação do desempenho do próprio filtro de desinfecção é geralmente realizada pelo fabricante do filtro, e os principais itens de confirmação incluem testes de retenção microbiana, testes de integridade, testes de biossegurança (testes de toxicidade e endotoxinas), testes de velocidade de fluxo, testes de pressão hidráulica, testes de esterilização múltipla, testes de extração, testes de liberação de partículas e testes de extração de fibras, etc.

A validação do processo de filtragem refere-se ao processo de validação implementado para o meio específico a ser filtrado, em combinação com condições específicas do processo, geralmente incluindo testes de retenção de bactérias, testes de compatibilidade química, testes de extração ou extração, avaliação de segurança e avaliação de adsorção. Se, após a filtração, o produto é usado como meio umidificante para o teste de integridade, o teste de integridade do produto relevante também deve ser verificado. A validação do processo de filtragem de desinfecção pode ser feita pelo usuário do filtro ou por um órgão de teste de teste encargado (por exemplo, o fabricante do filtro ou um laboratório de terceiros), mas o usuário do filtro deve garantir que os parâmetros operacionais e os valores extremos permitidos durante o processo de produção real foram sobrescritos no momento da validação, com os documentos de prova correspondentes.

Os documentos de verificação de diferentes fabricantes de filtros geralmente não podem ser substituídos uns aos outros, e os documentos de verificação de filtragem de desinfecção do mesmo material do mesmo fabricante muitas vezes não podem ser trocados diretamente, a menos que haja uma declaração razoável ou suporte documental. Se, durante o processo de produção, dois ou mais fabricantes diferentes fornecerem filtros do mesmo material ou materiais diferentes, ou filtros do mesmo material do mesmo fabricante (processo de membranagem diferente), a validação deve ser realizada separadamente.

5.2 Teste de retenção bacteriana

O objetivo do estudo do teste de retenção de bactérias é simular as condições ruins no processo de filtração de produção real, onde a filtração contém uma certa quantidade de solução de produto que desafia os micróbios ou solução de substituição de produto para confirmar a capacidade de retenção de micróbios do filtro de desinfecção.

Os falsos monocitos defeituosos (com um diâmetro de aproximadamente 0,3-0,4 micrômetros e comprimento de 0,6-1,0 micrômetros, que devem ser células únicas e dispersas) são os micróbios desafiadores padrão para testes de retenção de bactérias na validação de filtragem de desinfecção. Em alguns casos, os falsos monocitos defeituosos não representam uma condição ruim, então é necessário considerar a adoção de outras bactérias. Se outras bactérias forem usadas, assegure-se de que elas sejam pequenas o suficiente para desafiar as propriedades de retenção dos filtros de nível desinfectante e representem os pequenos micróbios encontrados no produto e no processo de produção.

A utilização de uma membrana de filtro ou de um filtro na validação de filtragem de desinfecção depende da finalidade da validação. Se o objetivo do teste de retenção de micróbios é verificar o desempenho de retenção de bactérias de membranas específicas no processo de filtragem, então o uso de membranas de filtragem é necessário. A membrana de filtro usada no ensaio de retenção de micróbios deve ser a mesma do material de filtro usado na produção real* e deve incluir vários lotes (geralmente três lotes). Deve haver pelo menos um lote de filtros de baixo ponto de espuma (especificações baixas). Para implementar condições ruins em ensaios de desafio microbiano, geralmente é necessário usar um filtro com valores de teste de integridade muito próximos ao limite de integridade do filtro fornecido pelo fabricante do filtro (por exemplo, não acima de 110% do limite de integridade padrão). Se o filtro de baixo ponto de espuma não for usado na validação, o valor padrão de ponto de espuma do filtro de solução / núcleo usado na produção real deve ser superior ao valor de ponto de espuma pequeno do filtro realmente usado no teste de validação.

O ensaio de retenção de micróbios deve escolher uma membrana de filtro com um diámetro de 0,45 microns como controle positivo para cada ensaio. O tamanho do micróbio desafiador requer ser capaz de penetrar uma membrana de filtro de 0,45 micrômetros para demonstrar que ele é cultivado ao tamanho e concentração adequados. Três lotes diferentes de filtros de teste de 0,22 micrão (ou 0,2 micrão) e filtros de controle de 0,45 micrão são necessários para testes desafiadores em linha em paralelo em um sistema de teste.

Os micróbios desafiadores devem ser vacinados diretamente nos medicamentos para o desafio bacteriano. No entanto, o medicamento e / ou as condições de processo em si podem afetar a sobrevivência dos micróbios desafiadores, portanto, é necessário confirmar a sobrevivência dos micróbios desafiadores no medicamento sob as condições de processo antes de realizar um experimento de retenção bacteriana para determinar uma abordagem razoável de desafio bacteriano, ou seja, um experimento de atividade (experimento de sobrevivência). Se os ensaios forem realizados com soluções alternativas, dados e explicações razoáveis serão necessários. Para produtos da mesma família, ou seja, produtos com a mesma composição e concentrações diferentes, podem ser verificados usando métodos que desafiam os limites de concentração. Temperatura de filtração, tempo de filtração, lote de filtração e diferença de pressão ou velocidade de fluxo podem afetar os resultados dos testes de retenção de bactérias.

5.3 Ensaios de extração e extração

Os extratos estão presentes em matérias-primas finais e medicamentos e são geralmente incluídos em extratos extraíveis, mas são difíceis de quantificar ou cualitar devido às limitações dos métodos de separação e detecção e à quantidade mínima de extratos. Os dados extraíveis em condições ruins devem ser obtidos e usados ​​para a avaliação da segurança do medicamento. Os extraíveis refletem a grande probabilidade de uma fuga e o teste e a avaliação dos extraídos são importantes, independentemente de serem ou não feitos testes de fuga.

Os ensaios extraíveis devem fazer uma avaliação abrangente da prescrição do produto (medicamento) antes da escolha do solvente modelo. O solvente modelo usado para o teste deve ser capaz de simular a prescrição real de medicamentos, sem problemas de compatibilidade química com os filtros. Geralmente, deve ter as mesmas ou semelhantes propriedades químicas do produto, como pH, polaridade ou intensidade iónica. Se um solvente modelo for usado ou se várias soluções forem combinadas, uma base razoável para a escolha da solução deve ser fornecida.

Os testes de extração podem ser feitos por meio de mergulho estático ou fluxo circular, e os fatores que influenciam incluem o método de esterilização, lavagem, propriedades químicas do fluido filtrado, tempo de processo, temperatura do processo, relação entre o volume de filtragem e a área da membrana de filtragem. O uso de longos tempos de filtração, altas temperaturas de filtração, múltiplos ciclos de esterilização a vapor, o aumento do número e da dose de radiação gama podem aumentar os níveis extraíveis. O teste de extração pode ser concluído usando um filtro após a esterilização. Os filtros usados ​​no teste não devem ser pré-lavados.

Os métodos de teste para extraídos e extraídos incluem duas categorias quantitativas e qualitativas. Como resíduos não voláteis (NVR), espectroscopia ultravioleta, cromatografia líquida de alta eficiência de fase inversa (RP-HPLC), espectroscopia infravermelha de transformação de Fourier (FTIR), cromatografia gás-espectroscopia de massa (GC-MS), cromatografia líquida-espectroscopia de massa (LC-MS), análise de carbono orgânico total (TOC), etc. Para garantir a confiabilidade do método de análise, é necessário validar ou confirmar o método de análise. A escolha dos métodos de análise depende dos medicamentos reais e dos processos de produção, bem como da investigação adequada dos filtros pelos fabricantes dos filtros.

Após a conclusão do ensaio do extraído ou do extraído, os resultados devem ser avaliados de segurança para o tipo e o conteúdo do extraído ou do extraído filtrado, em combinação com a concentração, o tamanho da dose, o tempo de administração, a via de administração, etc., na forma final do medicamento, para avaliar se existem riscos de segurança para o extraído ou do extraído.

5.4 Ensaios de compatibilidade química

Os testes de compatibilidade química são usados ​​para avaliar o efeito químico do meio a filtrar sobre o dispositivo de filtragem em condições específicas de processo.

Os ensaios de compatibilidade química devem abranger todo o dispositivo de filtragem e não apenas a membrana. O projeto do ensaio deve considerar as propriedades do meio de filtragem, a temperatura de filtragem e o tempo de contato. O tempo de filtragem durante o processo de teste deve atingir ou exceder o longo tempo de processo do processo de produção real e a temperatura de filtragem deve atingir ou exceder a alta temperatura do processo de produção.

Os testes de compatibilidade química geralmente incluem: inspeção visual antes e depois do contato do filtro com o meio de filtragem; Alterações na velocidade de fluxo durante a filtração; Alterações no peso/espessura do filtro; Alterações nos valores de teste de integridade antes e depois da filtragem, como pontos de espuma; Alterações na força de alongamento do filtro; Confirmação eletroscópica de filtro, etc. A seleção integrada dos vários métodos de teste acima deve ser baseada no conhecimento completo da película de filtro e do material do filtro.

5.5 Ensaios de adsorção

O processo de adesão de certos componentes no meio a filtrar ao filtro pode afetar a composição e a concentração do meio a filtrar. Os materiais adsortivos no filtro incluem a membrana, a carcaça e os materiais de suporte. Fatores como a velocidade de fluxo, o tempo de filtragem, a concentração do meio a filtrar, a concentração de conservantes, a temperatura e o pH podem afetar o efeito de adsorção.

5.6 Teste baseado na integridade do produto

O meio umidificante deve ser identificado após o teste de integridade do filtro. Se o meio umidificante utilizado for um líquido farmacêutico, a validação dos padrões de integridade relacionados ao produto deve ser feita para apoiar a determinação desses padrões. Os estudos proporcionalmente reduzidos em tamanho laboratório fazem parte de testes de integridade do produto. A segunda parte consiste em monitorar regularmente o ponto de espuma do produto ou a tendência do fluxo de difusão do produto em condições reais de processo, como parte da validação.

5.7 Verificação

Após a conclusão da validação do processo de filtragem, a natureza do produto e as condições do processo também devem ser avaliadas periodicamente para determinar se a revalidação é necessária. Qualquer mudança em uma variável, como produtos, filtros, parâmetros de processo, é necessária para avaliar a necessidade de revalidação. Pelo menos (mas não limitado a) avaliar o seguinte para determinar se a revalidação é necessária:

Velocidade de fluxo unitária superior à verificada

A diferença de pressão do filtro excede a diferença de pressão verificada

Tempo de filtragem superior ao tempo verificado

Aumentar o volume de filtragem com a área de filtragem inalterada

Alterações de temperatura do filtro

Mudanças na prescrição do produto

Alteração das condições de esterilização do filtro ou do modo de esterilização

Mudanças no fabricante do filtro, alterações no processo de produção do filtro ou alterações na membrana ou na composição estrutural do filtro

5.8 Verificação da filtragem de gás

Além da verificação da filtração de esterilização líquida acima mencionada, para a verificação da filtração de gás, os usuários do filtro devem primeiro avaliar se o documento de verificação do fabricante do filtro já cobre diferentes aplicações na produção real. A vida útil do filtro de gás e a frequência de substituição devem ser avaliados. A avaliação deve considerar os seguintes aspectos: integridade do filtro, aparência, número de esterilizações, temperatura de trabalho, ponto de uso, etc.

5.9 Verificação do sistema de filtragem de uso único

Os sistemas de filtragem de uso único geralmente incluem outros componentes além dos filtros. A validação deve levar em consideração o impacto de outros componentes na segurança e eficácia dos processos e produtos.

Filtros de desinfecção, uso do sistema

6.1 Utilização

O local de instalação do filtro deve facilitar a sua instalação, desmontagem, inspeção e operação e não afetar a sua função de uso. As conexões entre o filtro e o equipamento, o solo, a parede e outros que suportam o filtro devem ser sólidas e confiáveis. Os componentes do filtro devem estar bem ligados, bem selados e suportar a pressão operacional de produção sem vazamento ou deformação. Antes de instalar o filtro, a película de filtro deve confirmar que suas especificações, modelos e aparência estão em conformidade com os requisitos. Durante a montagem, a contaminação deve ser evitada. A instalação deve ser feita de acordo com as instruções de uso do filtro. Se houver vários filtros de especificação no local, uma segunda pessoa deve verificar a informação do filtro e a revisão deve ser registrada.

Para reduzir o impacto das partículas e outros produtos estranhos produzidos pelo filtro, o sistema de filtragem de desinfecção instalado pode ser pré-lavado. A lavagem deve ser feita em combinação com os métodos fornecidos pelo fornecedor. O método de lavagem deve ser verificado. Durante a operação normal, a quantidade de lavagem não deve ser inferior à quantidade de lavagem baixa verificada. Depois da lavagem, o líquido de lavagem deve ser eliminado por métodos apropriados.

O sistema de filtragem de desinfecção deve ser avaliado de risco, procurando confirmar a fechadura. A fechadura do sistema upstream do filtro pode ser confirmada por meio de manutenção de pressão e testes de integridade on-line. A fechadura a jusante do filtro pode ser confirmada pela manutenção da pressão e os parâmetros relevantes devem ser verificados.

A filtração de desinfecção deve ser realizada dentro dos parâmetros de controle de processo especificados, para garantir a eficácia da filtração de desinfecção, os parâmetros-chave que afetam o efeito da filtração de desinfecção devem ser controlados e registrados. Os itens de controle devem incluir a temperatura, o tempo, a pressão, a diferença de pressão acima e abaixo da filtração de esterilização, etc.; Parâmetros de esterilização do sistema, parâmetros de esterilização do recipiente de recepção estéril; resultados do teste de integridade do filtro.

Além dos parâmetros do processo, as informações críticas do filtro devem ser registradas (por exemplo, números de mercadoria, lotes e números de série ou outros números de identificação) para facilitar a rastreabilidade.

O plano de treinamento da empresa deve ser desenvolvido e o treinamento relativo aos filtros de desinfecção deve ser incluído no plano de treinamento. O treinamento inclui conhecimentos teóricos e habilidades operacionais. O treinamento de conhecimento teórico inclui instruções de uso fornecidas pelo fabricante de filtros, princípios de funcionamento, parâmetros relevantes e requisitos de validação relacionados ao elemento de filtro e sistema de filtro; O treinamento de habilidades operacionais inclui procedimentos operacionais padrão para o uso de filtros relevantes, como treinamento em testes de integridade, treinamento operacional em limpeza, esterilização, secagem e conservação, treinamento no processo de filtragem de desinfecção de produtos, treinamento em testes de fechamento do sistema e muito mais. O pessoal deve realizar avaliações teóricas e práticas e entrar no cargo após a avaliação. Quando o sistema ou os parâmetros são alterados, o pessoal deve ser reentrenado após a revisão dos procedimentos operacionais padrão relevantes.

Quando houver desvios no processo de filtragem de desinfecção, uma investigação aprofundada deve ser realizada para encontrar a causa subjacente e tomar medidas corretivas. Os produtos com desvios devem ser avaliados.

6.2 Esterilização

Antes de usar, o filtro de desinfecção deve ser tratado por esterilização (por exemplo, esterilização a vapor on-line ou off-line, esterilização por radiação, etc.). O processo de concepção e operação da esterilização a vapor em linha deve se concentrar na alta diferença de pressão e temperatura suportadas pelo elemento de filtro. Os gases não condensados e a água condensada do sistema devem ser eliminados dos filtros e instalações de tubulação antes do início da esterilização. Durante o processo de esterilização, o ponto frio interno do sistema de filtragem deve atingir a temperatura de esterilização definida. Durante todo o processo de esterilização, a diferença de pressão acima e abaixo do filtro não pode exceder a grande diferença de pressão que o filtro pode suportar a uma temperatura específica. Após a esterilização, ar limpo ou outros gases adequados podem ser introduzidos para resfriar o sistema. Uma certa pressão positiva deve ser mantida durante o resfriamento para manter o sistema estéril.

Quando se usa um esterilizador para a esterilização, o método de esterilização a vácuo pulsado é geralmente usado. O processo de esterilização deve garantir que o filtro possa ser penetrado pelo vapor, de modo que o filtro seja esterilizado. Independentemente do uso de cartucho de filtro com caixa de aço inoxidável ou filtro cístico, as extremidades de entrada e saída do filtro devem ser capazes de atravessar o vapor. A esterilização deve ser feita com referência aos parâmetros de esterilização fornecidos pelo fabricante do filtro. Temperaturas elevadas podem resultar em propriedades instáveis ​​do material polimérico no filtro e podem afetar a integridade física do filtro ou aumentar os níveis extraíveis.

Filtros, sacos descartáveis, mangueiras e outros dispositivos podem ser usados ​​na filtragem de desinfecção, e esses itens podem ser esterilizados por meio de esterilização por radiação. Filtros, sacos e mangueiras que foram radioesterilizados geralmente não devem ser esterilizados várias vezes devido ao efeito da dose acumulada. A esterilização a vapor pode aumentar os níveis extraíveis, a menos que a irradiação do filtro de esterilização e a esterilização repetida a vapor sejam verificadas.

Quando o respirador do tanque usa vapor em linha para esterilização, o vapor de entrada inversa pode ser usado, isto é, o vapor é introduzido diretamente no tanque e, em seguida, a corrente abaixo do filtro do respirador atravessa o filtro e é eliminado a corrente acima. No entanto, a diferença de pressão inversa durante a esterilização do filtro deve ser controlada. Esta diferença de pressão deve ser mantida dentro da faixa de diferença de pressão tolerável do filtro. Para a esterilização inversa, é recomendado o uso de cartuchos de filtro com interface de inserção, não é recomendado o uso de cartuchos de filtro de inserção direta.

6.3 Teste de Integridade

Após a utilização do filtro de desinfecção, a sua integridade deve ser testada e registrada imediatamente com métodos apropriados. Antes da utilização do filtro de desinfecção, deve ser realizada uma avaliação de risco para determinar se é necessário realizar um teste de integridade e determinar se é feito antes ou após a esterilização. Ao realizar testes de integridade pós-esterilização e pré-utilização, medidas devem ser tomadas para garantir a esterilidade a jusante do filtro. Os métodos comuns de teste de integridade são o teste de ponto de espuma, o teste de fluxo de difusão / fluxo avançado ou o teste de invasão de água.

Os desinfetantes que entram nas áreas limpas de grau * e B devem ser filtrados ou eliminados por outros métodos apropriados. Se o método de filtração for usado para a desinfecção, a adequação entre o desinfetante e o material de filtro escolhido deve ser avaliada. Um teste de integridade é necessário após a utilização do filtro.

Os filtros para gases que entram em contacto direto com líquidos estériles ou com a superfície de equipamentos estériles devem ser testados de integridade após cada lote ou lotes de produção contínua. Para outras aplicações, a frequência dos testes de integridade pode ser definida com base nos resultados da avaliação de risco. O teste de integridade do filtro de gás pode ser realizado usando umidificação líquida de baixa tensão superficial para o teste de ponto de espuma ou fluxo de difusão / fluxo avançado; O teste de invasão de água também pode ser usado. O método de invasão de água pode ser uma opção prioritária.

Para a filtragem redundante, o filtro principal deve ser testado de integridade após o uso, e se o teste de integridade do filtro principal for aprovado, o filtro redundante não precisa ser testado de integridade; Se o teste de integridade do filtro principal falhar, será necessário realizar um teste de integridade do filtro redundante. Os resultados dos testes de integridade dos filtros redundantes podem servir de base para a liberação do produto. Antes da utilização de um filtro de desinfecção, deve-se determinar por meio de uma avaliação de risco se deve realizar um teste de integridade, bem como o teste de qual ou ambos os filtros devem ser testados e determinar se devem ser realizados antes ou após a esterilização do filtro. A detecção após a esterilização deve ser considerada para garantir a esterilidade entre os dois filtros.

O teste de integridade on-line ou off-line pode ser decidido de acordo com as necessidades do processo e as condições reais. No entanto, deve-se notar que os testes de integridade são para detectar a integridade de todo o sistema de filtragem, e não apenas para o próprio filtro. Os testes on-line garantem melhor a integridade das conexões upstream e downstream. Quando as condições de teste on-line não forem cumpridas, você pode optar por realizar testes de integridade offline. Neste momento, o filtro deve ser mantido na caixa para ser removido como um todo e testado diretamente, o elemento de filtro não deve ser removido da caixa de aço inoxidável para ser testado separadamente.

Tendo em conta a objetividade dos resultados dos testes de integridade e a confiabilidade dos dados, os testes de integridade automatizados devem ser usados, sempre que possível, em pontos de uso críticos. Os testes de integridade de automação devem ser confirmados pela instalação, operação e desempenho antes de serem usados. Devem ser estabelecidos procedimentos operacionais para a utilização, limpeza e manutenção do equipamento, bem como planos de manutenção preventiva periódica (que devem incluir requisitos de verificação periódica do equipamento).

Para o teste de integridade do filtro de desinfecção em meio padrão (água ou certos álcool), os parâmetros devem ser definidos de acordo com os parâmetros fornecidos pelo fabricante do filtro e devem ser validados pelo fabricante do filtro para demonstrar que estão associados aos resultados de retenção de bactérias. Normalmente, esse parâmetro está disponível no certificado de qualidade do filtro.

Se o processo real requer umidificação com um meio não padrão (geralmente um produto real) para realizar um teste de integridade do filtro de desinfecção, os limites de teste de integridade, como o ponto de espuma do produto ou o padrão de fluxo de difusão do produto, devem ser obtidos através da validação do produto real como meio umidificante.

Os procedimentos operacionais padrão para o teste de integridade devem ser estabelecidos, incluindo o método de teste, a configuração dos parâmetros de teste, a natureza e a temperatura do líquido de umidificação, o processo operacional de umidificação (por exemplo, a pressão, o tempo e o intervalo de velocidade de fluxo), o gás testado e os requisitos de registro de dados.

A determinação dos resultados do teste de integridade não deve ser feita com o olhar direto para "passar / não passar", mas os valores específicos dos resultados do teste ou os dados do processo no relatório do teste de integridade automático devem ser registrados e auditados completamente.

Se o teste de integridade falhar, é necessário registrar e investigar. Os fatores que podem ser considerados incluem: umidificação inadequada, resíduos de produto, instalação incorreta de filtros, vazamentos de sistema, filtros incorretos, erros de configuração de programas de automação e problemas de equipamento de teste. Ao testar novamente, as seguintes medidas devem ser tomadas de acordo com os resultados da análise, como reforçar as condições de umidificação, melhorar as condições de limpeza, umidificar com líquidos de baixa tensão superficial, como álcool, detectar a fechadura do sistema, verificar se o modelo do filtro é correto, verificar as configurações do processo de automação e inspecionar o equipamento. O processo e os resultados do novo teste devem estar documentados.

6.4 Reutilização

Quando projetados e fabricados, os filtros de desinfecção líquida geralmente só levam em consideração o uso em lotes únicos ou em ciclos de produção contínuos de lotes múltiplos. No entanto, no trabalho real, às vezes os filtros são usados ​​em vários lotes de processo de produção do mesmo produto. Geralmente, a "reutilização de filtros de nível de desinfecção líquida" pode ser definida como: filtração de lotes múltiplos para o mesmo produto líquido. Os seguintes casos incluem a reutilização de filtros de líquidos:

(1) Lavagem entre lotes

(2) Lavagem e esterilização entre lotes

(3) Lavagem, limpeza e esterilização entre lotes

Com base na compreensão completa dos riscos do produto e do processo, avalie a utilização repetida de filtros através de uma avaliação de risco. Os fatores de risco incluem: penetração de bactérias, defeitos de integridade do filtro, aumento de extrações, a adequação do método de limpeza para a limpeza de todos os componentes do produto, o impacto dos resíduos do produto (ou derivados após a esterilização dos componentes) no risco de qualidade do próximo lote de produtos, bloqueio precoce do filtro, mudanças de desempenho causadas pelo envelhecimento dos componentes do filtro, etc. A avaliação deve levar em consideração as diferenças individuais, fornecer validação adequada e suporte de dados e ser monitorada continuamente durante o uso.

6.5 Considerações especiais do filtro de gás

Devido à hidrofobia do filtro, o filtro de gás permite que o gás passe livremente. No entanto, a condensação resultante de mudanças na temperatura do sistema ou ambiente pode resultar em má filtragem do gás e, em casos graves, em danos ao sistema ou ao filtro. Se necessário, o dispositivo de emissão de água condensada deve ser instalado em uma posição razoável na linha de filtragem. Para os filtros respiratórios do tanque, a instalação de uma caixa de aquecimento deve ser decidida de acordo com as circunstâncias reais para garantir que o gás passe suavemente pelo elemento de filtro.

6.6 Sistema de filtragem de uso único

Devido à especificidade da pré-esterilização do sistema de filtração de uso único, é necessário confirmar ao desembalar: a embalagem externa está intacta; o produto ainda está em vigor; A embalagem tem uma etiqueta pré-esterilizada e pode determinar que foi pré-esterilizada; a precisão dos componentes; Se está danificado, substâncias estranhas evidentes, etc.

A instalação deve prestar atenção para não comprometer a estérilidade a jusante do sistema, encorajando a utilização de conectores estériles para reduzir o risco.

Ao decidir se deve realizar um teste de integridade antes da utilização de um sistema de filtragem descartável, uma avaliação de risco deve ser feita com base nos seguintes fatores (mas não se limitando a eles):

Avaliar o impacto de falhas na integridade do filtro, incluindo a possibilidade de introduzir produtos não estériles em áreas estériles

Avaliar o risco de poluição introduzida por componentes adicionais e operações

Detecção de possíveis danos

Possibilidade de destruição da estérilidade a jusante do filtro ao realizar testes de integridade pré-pós-esterilização

Se o líquido umidificante dilui o produto ou afeta as propriedades de qualidade do produto

Efeitos do tempo adicional no processo sensível ao tempo

7. Processo de filtragem

Em comparação com a filtração de desinfecção, a filtração de desinfecção é um processo de filtragem que reduz os níveis de contaminação microbiana no meio a ser filtrado a um nível aceitável através de métodos de filtração.

A filtração de esterilização é geralmente projetada na frente de enchimento de preparações estériles produzidas por um processo de esterilização terminal ou na frente de filtração de esterilização de preparações estériles produzidas por um processo de esterilização não terminal. O objetivo da filtragem de desinfecção é manter os níveis de contaminação microbiana antes da terminação do produto ou antes da filtragem de desinfecção em conformidade com as expectativas.

O sistema de filtragem antibacterizante deve usar um filtro de 0,45 mícrons ou 0,22 (ou menos) mícrons de abertura para obter níveis aceitáveis de contaminação microbiana. O sistema de filtragem deve ser projetado com parâmetros de processo e resultados controláveis como objetivo, considerando integralmente: tamanho do filtro, quantidade de líquido filtrado, tempo de filtragem, diferença de pressão de filtragem, modo e tempo de recepção e armazenamento de líquido. Como o líquido antes e depois da filtração não é estéril, deve-se prestar atenção às mudanças nos níveis de contaminação microbiana no líquido.

A verificação deve ser feita para confirmar que o filtro de esterilização não terá um efeito negativo no líquido farmacêutico. A validação do processo de filtragem de esterilização pode fazer parte da validação do processo do produto.

O funcionamento normal da filtração de desinfecção é uma medida importante para garantir que os níveis de contaminação microbiana antes da eliminação do produto (ou antes da filtração de desinfecção) sejam aceitáveis. A validação do processo de filtragem antibacterizante deve incluir compatibilidade química, extraído / extraído e adsorção. Procedimentos operacionais padrão adequados devem ser estabelecidos para especificar o uso de filtros, tais como instalação, conexão de sistemas, desinfecção ou esterilização, testes de integridade, etc. Os parâmetros-chave do processo de filtragem de esterilização devem ser desenvolvidos, como a diferença de pressão de filtragem, o tempo de filtragem, etc.

Ao reutilizar o elemento de filtro do filtro, o efeito de limpeza, o número de vezes de esterilização (ou desinfecção), etc. também deve ser verificado. O filtro de reutilização deve ser tratado sem efeitos adversos do meio de filtragem, sem aumentar o risco de poluição do produto e poluição cruzada. Os filtros reutilizados não podem ser usados ​​em diferentes tipos de produtos, e procedimentos operacionais padrão devem ser desenvolvidos para gerenciar a limpeza, esterilização, armazenamento e marcação de filtros reutilizados.

8. Interpretação de termos

(1) Nível de poluição microbiana: o tipo e a quantidade de micróbios presentes nas matérias-primas, matérias-primas, intermediários ou materiais-primas.

(2) adsorção: o processo de adesão de certos componentes no meio a ser filtrado à membrana de filtro (ou filtro) pode afetar a composição e a concentração do meio a ser filtrado.

(3) Filtro de desinfecção: de acordo com a ASTM 838-15, o filtro é desafiado com um nível de desafio maior do que 1 x 107 cfu / cm2 de área de filtragem eficaz, após a validação adequada, o filtro pode ser reproduzido de forma estável para produzir líquido de filtragem estéril.

(4) Área de filtragem eficaz: a área total da superfície do filtro que pode ser usada para filtrar o meio de processo.

(5) Filtração redundante: um sistema de filtração de múltiplos estágios usado para reduzir o risco de filtração de desinfecção. Isto é, instalar um filtro de nível 1 sterilizado antes do filtro de eliminação final e garantir a esterilidade entre esses dois filtros. Em sistemas de filtragem redundante, o nível próximo ao ponto final de enchimento é geralmente chamado de filtro principal. O nível anterior é chamado de filtro redundante. Em conformidade com a filtragem redundante, quando o teste de integridade do filtro principal falha, o filtro redundante passa o teste e o produto ainda é aceitável.

(6) Filtração em sequência: através de dois ou mais métodos de filtragem com o mesmo ou decrescente abertura.

(7) Teste de integridade: um teste físico não destrutivo relacionado com a capacidade de retenção de bactérias do filtro / dispositivo de filtragem.

Conexão estéril: Conexão de dois ou mais sistemas independentes em um ambiente não estéril sem prejudicar a forma de conexão estéril do sistema.

(9) filtro de barreira: contendo simultaneamente filtro hidrofóbico e hidrofílico, que pode simultaneamente filtrar o filtro de gás e líquido.

Teste de compatibilidade química: teste de reações e interações adversas entre o filtro e o meio filtrado.

(11) Sistema de filtragem de uso único: uma solução de equipamento de processo de filtragem, geralmente montada por componentes de materiais poliméricos, formando um sistema de filtragem completo para uma única ou uma atividade de produção em fase, descartado após um único uso.

(12) substâncias extraíveis: em condições especiais (por exemplo, solventes orgânicos, altas temperaturas especiais, intensidade iónica, pH, tempo de contato, etc.), substâncias químicas que podem ser extraídas do meio de processo de contato com a superfície do filtro e outros materiais componentes. Os extraíveis podem caracterizar a maioria (mas não todos) dos potenciais extratos possíveis no meio de processo.

(13) Condições ruins: a probabilidade de falha do processo e do produto é maior do que a condição ou estado do processo normal, ou seja, os limites superiores e inferiores do processo dentro do âmbito dos procedimentos operacionais padrão. No entanto, essas condições ruins não necessariamente levam a uma inadequação do produto ou do processo.

(14) Extratos: substâncias químicas que migram de materiais em contacto com produtos ou produtos sem contacto para produtos farmacêuticos ou fluidos de processo em condições de armazenamento ou de processo convencional. O extraído pode ser um subconjunto de extraídos ou pode incluir produtos de reação ou degradação de extraídos.

Solvente modelo: Solvente de extração com propriedades físicas, químicas idênticas ou semelhantes aos componentes reais do medicamento. O pH do medicamento real, a concentração apropriada de solvente orgânico e solvente orgânico são a base para a escolha do solvente modelo.

(16) Ponto de espuma: a pequena pressão necessária quando o gás é extruido de grandes orifícios de membrana em uma membrana porosa totalmente umidificada e forma um gás contínuo estável ou grande.

(17) fluxo de difusão \ fluxo em frente: Aplicando uma pressão de gás abaixo do ponto de espuma, as moléculas de gás se espalham através de orifícios de membrana totalmente umidificados para a velocidade de fluxo de gás a jusante da membrana de filtro.

(18) teste de invasão de água: é sob uma certa pressão, medir a resistência do filtro hidrofóbico seco à umidade da água. Isto é, o fluxo de água "aparente" formado por uma pequena, mas mensurável queda na superfície do líquido é medido sob pressão inferior à ruptura da água (a água é pressionada para passar).

(19) Produção contínua em lotes múltiplos: o modo de produção em lotes múltiplos de operação contínua sem limpeza intermediária e sem esterilização.

(20) Esterilização final: Esterilização do produto que conclui o selo final para que a probabilidade de sobrevivência dos micróbios no produto (ou seja, o nível de garantia estéril, SAL) não seja superior a 10-6 métodos de produção. Normalmente, o valor F0 do tempo de esterilização padrão com métodos de esterilização térmica úmida deve ser maior que 8 minutos. O tratamento de vapor de circulação não é uma esterilização.

9 Leis e orientações

[1] Código de Gestão da Qualidade da Produção de Medicamentos (revisado em 2010) e Anexo;

[2] Relatório Técnico PDA No.40, Filtração esterilizante de gases;

[3] Relatório Técnico PDA No.26 Revisado em 2008, Filtração esterilizante de líquidos;

[4] USFDA Orientação para a Indústria, Produtos Medicamentais Estériles Produzidos por Processamento Aseptico - Boas Práticas de Fabricação Atuais, 2004;

[5] Orientações da UE para boas práticas de fabricação, Anexo 1 Fabricação de medicamentos estériles, 2008.